Londonklubben bekrefter i en pressemelding at portugiseren har fått sparken fra jobben som manager. Det skjer rundt fem måneder etter at han fikk jobben.
Ian Cathro, Rui Barbosa og Antonio Davis som har vært en del av staben til Santo er også ferdig i klubben, opplyses det i pressemeldingen.
- Jeg vet hvor mye Nuno og staben hans ønsket å lykkes i denne jobben og det er synd at vi måtte ta en slik avgjørelse, sier sportsdirektør Fabio Paratici.
- Nuno er en ekte gentleman og han vil alltid være velkommen her. Vi ønsker å takke ham og staben hans og ønsker dem lykke til videre, sier italieneren.
Tottenham opplyser videre at det vil komme en ytterligere oppdatering på trenersituajsonen i klubben i løpet av kort tid.
Tottenham ligger på åttendeplass i Premier League med 15 poeng etter 10 kamper denne sesongen og er allerede ti poeng bak ligaleder Chelsea.
Santo stoppet på fem seirer og fem tap i Premier League. På disse kampene greide Tottenham kun å score ni mål.
- Det var bare rør
Forrige helg gikk Tottenham på et solid tap hjemme mot Manchester United. Spurs har kun vunnet én av sine fire siste kamper i alle turneringer.
TV 2-kommentator Espen Ween var på jobb da Santo ledet Tottenham for siste gang i møtet med Manchester United og mener det far umulig for portugiseren å fortsette i jobben etter det som skjedde i den kampen.
- Jeg tror ikke Tottenham hadde noe særlig valg. Han var jo et femte-sjettevalg da han ble ansatt. Etter det som skjedde lørdag var det ingen vei tilbake. Han var en slagen mann. Vi hørte fra fansen at han ikke vet hva han driver med og at byttene var for dårlig. De måtte gjøre noe der, sier han til Nettavisen kort tid etter at sparkingen.
TV 2-kommentatoren mener at Santo var avhengig av å få dreis på ting med én gang for at prosjektet med ham som manager skulle ha noe for seg.
- Det var uholdbart, han var ikke i nærheten. Det var bare rør. Jeg tror at Antonio Conte, Julian Nagelsmann, eller Erik ten Hag hadde fått mer tid, men Santo var femtevalget og det prosjektet måtte lykkes med en gang. Jeg er veldig overrasket over at han ikke gjorde som han gjorde i Wolves de to første sesongene, med tre bak og alt det der. Det er ubegripelig. I tillegg fikk han Harry Kane-sagaen å hanskes med. Det har ikke vært enkle arbeidsforhold. Derfor tok Tottenham dette grepet så fort.
- Det fungerte rett og slett ikke. Det fungerte greit i tre kamper, men det var ikke offensivt nok. Dessverre tok han med seg den negative trenden han hadde i slutten hos Wolves. Det er synd for både ham og klubben, sier Ween videre.
Sparket tre på to år
Ifølge den velinformerte journalisten Fabrizio Romano skal det ha vært hektisk møtevirksomhet i Tottenham-ledelsen etter tapet for United. Styreformann Daniel Levy og hans kollegaer skal allerede også ha diskutert mulige erstattere.
Så sent som mandag skal ledelsen ha vært i nye møter angående framtiden til portugiseren og der skal det ha blitt tatt en endelig avgjørelse.
Antonio Conte, som også var aktuell for Tottenham i sommer, har allerede blitt nevnt som en kandidat til å overta etter Santo, ifølge journalisten Gianluca Di Marzio.
Conte har den siste tiden blitt koblet med Manchester United, men det hevdes at den interessen skal ha kjølnet noe og Conte skal derfor være åpen for Tottenham.
Det har gått snaue to år siden Tottenham valgte å sparke Mauricio Pochettino fra managerjobben. Han ble etterfulgt av José Mourinho.
Mourinho fikk aldri sving på sakene i londonklubben og han måtte forlate jobben mot slutten av forrige sesong. I sommer ble han erstattet av Nuno Espirito Santo.
Heller ikke det skulle vise seg som en vellykket ansettelse for Spurs.